ECOGRAFIA TIROIDEA

Poco sale ma iodato La carenza di iodio rappresenta ancora oggi, nel mondo, un serio problema di salute pubblica, nonostante l’aumento dei programmi nazionali per la promozione del sale iodato. Nel 2010 è stato stimato che 2, 2 miliardi di persone sono a rischio di carenza di iodio in tutto il mondo. In Italia è carente di iodio il 55% della popolazione. Tale carenza rappresenta la prima causa di danni neurologici evitabili , che si manifestano con una ridotta capacità intellettuale, uno scarso rendimento scolastico e una minor capacità lavorativa. E’ anche la principale causa di gozzo e dell’alta prevalenza dei noduli tiroidei. Per evitare queste complicanze e patologie, è sufficiente usare, come condimento dei nostri cibi, una minima quantità di sale iodato – 2-3 grammi al giorno – per avere un apporto giornaliero adeguato di iodio. E tale indicazione è fondamentale per i nostri bambini, sin dai primi mesi della loro vita e in gravidanza. Ipotiroidismo : cause e diagnosi Che cosa è l'ipotiroidismo? L'ipotiroidismo è una condizione caratterizzata da una anormale bassa produzione di ormone tiroideo. Ci sono molte patologie che causano l'ipotiroidismo. Questi disturbi possono direttamente o indirettamente coinvolgono la ghiandola tiroidea. Poiché l'ormone tiroideo influisce sulla crescita, lo sviluppo, e molti processi cellulari, deficit di ormone tiroideo hanno conseguenze diffuse per tutto il corpo. Cosa sono gli ormoni tiroidei? Gli ormoni tiroidei sono prodotti dalla ghiandola tiroide. Questa ghiandola è situata nella parte inferiore del collo, sotto il pomo d'Adamo. La ghiandola avvolge la trachea e ha una forma che è simile a una farfalla - formato da due ali (lobi) e attaccato da una parte centrale (istmo). La ghiandola tiroide utilizza iodio (per lo più disponibile dalla dieta in alimenti come frutti di mare, pane e sale) per la produzione di ormoni tiroidei. I due più importanti ormoni della tiroide sono la tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), che rappresentano il 99% e l'1% degli ormoni tiroidei presenti nel sangue, rispettivamente. Tuttavia, l'ormone con l'attività biologica maggiore è il T3. Una volta rilasciato dalla ghiandola tiroide nel flusso sanguigno, una grande quantità di T4 è convertita in T3 - l'ormone attivo che interessa il metabolismo delle cellule. Regolazione dell'ormone tiroideo, la catena di comando La tiroide è regolata da una ghiandola che si trova nel cervello, chiamata ipofisi. A sua volta, l'ipofisi è regolata in parte dalla tiroide (attraverso un effetto di "feedback" di ormoni tiroidei sulla ghiandola pituitaria) e da un'altra ghiandola chiamata ipotalamo. L'ipotalamo rilascia un ormone chiamato ormone di rilascio della tireotropina (TRH), che invia un segnale alla ipofisi a rilasciare l'ormone stimolante la tiroide (TSH). A sua volta, il TSH, invia un segnale alla tiroide a rilasciare ormoni tiroidei. Se una anomalia si verifica in uno qualsiasi di questi livelli, questo può provocare una carenza di ormoni tiroidei (ipotiroidismo). Ipotalamo - TRH Ipofisi-TSH Tiroide T4 e T3 Il tasso di produzione di ormoni tiroidei è controllato dalla ghiandola pituitaria. Se vi è una quantità insufficiente di ormoni tiroidei in circolo nel corpo per permettere il normale funzionamento, il rilascio di TSH è aumentato dalla ghiandola pituitaria, nel tentativo di stimolare una maggiore produzione di ormone tiroideo. Al contrario, quando vi è una quantità eccessiva di ormone tiroideo circolante, i livelli di TSH cadono come i tentativi della pituitaria per diminuire la produzione di ormone tiroideo. Nei soggetti con ipotiroidismo, vi è un livello basso persistente di ormoni tiroidei circolanti. Quali sono le cause di ipotiroidismo? L'ipotiroidismo è una condizione molto comune. Si stima che tra il 3% al 5% della popolazione ha una qualche forma di ipotiroidismo. La condizione è più comune nelle donne che negli uomini, e la sua incidenza aumenta con l'età. Di seguito è riportato un elenco di alcune delle cause più comuni di ipotiroidismo. Tiroidite di Hashimoto Tiroidite linfocitica (che può verificarsi dopo l'ipertiroidismo ) Distruzione della tiroide (da iodio radioattivo o chirurgia) Malattia ipofisaria o ipotalamica Farmaci Grave carenza di iodio Tiroidite di Hashimoto La causa più comune di ipotiroidismo negli Stati Uniti è una condizione ereditaria chiamata tiroidite di Hashimoto . Questa condizione prende il nome dal Dr. Hashimoto Hakaru che per primo lo descrisse nel 1912. In questa condizione, la ghiandola tiroidea è in genere ingrandita (gozzo) e ha una minore capacità di rendere ormoni tiroidei. Hashimoto è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca il corpo in maniera inopportuna il tessuto tiroideo. In parte, questa condizione è creduto di avere una base genetica. Ciò significa che la tendenza verso lo sviluppo di tiroidite di Hashimoto può funzionare in famiglie. Hashimoto è da 5 a 10 volte più comune nelle donne che negli uomini. I campioni di sangue prelevato da pazienti con questa malattia rivelano un aumento del numero di anticorpi per l'enzima, perossidasi tiroidea (TPO-anticorpi). Dal momento che la base per le malattie autoimmuni possono avere una comune origine, non è raro trovare che un paziente con tiroidite di Hashimoto ha una o più autoimmune di altre malattie come il diabete o l'anemia perniciosa (carenza di vitamina B12). Hashimoto possono essere identificati tramite il rilevamento di anticorpi anti-TPO nel sangue e / o eseguendo una ECOGRAFIA della tiroide . Tiroidite linfocitica seguenti ipertiroidismo Tiroidite riferisce l'infiammazione della ghiandola tiroidea. Quando l'infiammazione è causata da un tipo particolare di globulo bianco conosciuto come un linfocita, la condizione si riferisce a come tiroidite linfocitica. Tale condizione è particolarmente comune dopo la gravidanza e può effettivamente incidere fino a 8% delle donne dopo la loro consegna. In questi casi, c'è di solito una fase di ipertiroidismo (in cui una quantità eccessiva di ormone della perdita di fuori della ghiandola tiroide infiammata), che è seguita da una fase di ipotiroidismo che può durare fino a sei mesi. La maggior parte delle donne colpite finalmente ritornare ad uno stato di normale funzionalità tiroidea, anche se vi è la possibilità di rimanere ipotiroidei. Tiroide distruzione secondaria di iodio radioattivo o chirurgia I pazienti che sono stati trattati per una condizione di ipertiroidismo (come 'morbo di Graves ) e ha ricevuto lo iodio radioattivo può essere lasciato con poco o nessun tessuto tiroideo funzionante dopo il trattamento. La probabilità che ciò dipende da una serie di fattori tra cui la dose di iodio dato, insieme con le dimensioni e l'attività della ghiandola tiroide. Se non vi è una significativa attività della ghiandola tiroide sei mesi dopo il trattamento con iodio radioattivo, si suppone di solito che la tiroide non funzionerà più adeguatamente. Il risultato è l'ipotiroidismo. Allo stesso modo, la rimozione della ghiandola tiroidea durante l'intervento chirurgico sarà seguito da ipotiroidismo. Ipofisaria o ipotalamica Se per qualche motivo la ghiandola pituitaria o dell'ipotalamo sono in grado di segnalare la tiroide e le istruzioni per produrre gli ormoni tiroidei, un diminuito livello di T3 e T4 circolanti possono provocare, anche se la tiroide si è normale. Se questo difetto è causato da malattie dell'ipofisi, la condizione è chiamata "ipotiroidismo secondario". Se il difetto è dovuto alla malattia ipotalamica, si chiama "ipotiroidismo terziario". lesioni ipofisarie Una lesione dell'ipofisi può determinare dopo l'intervento chirurgico al cervello o se c'è stata una diminuzione di apporto di sangue alla zona. In questi casi di danno ipofisario, il TSH che è prodotto dalla ghiandola pituitaria e il sangue è carente livelli di TSH sono bassi. Risultati ipotiroidismo perché la ghiandola tiroide non è più stimolata dal TSH dell'ipofisi. Questa forma di ipotiroidismo può quindi essere distinto da ipotiroidismo che è causato da malattie della tiroide, in cui il livello di TSH diventa elevato, come i tentativi ghiandola pituitaria a promuovere la produzione degli ormoni della tiroide, stimolando la ghiandola tiroidea con più TSH. Di solito, l'ipotiroidismo da lesioni della ghiandola ipofisaria si manifesta in concomitanza con altre carenze ormonali, dato che l'ipofisi regola altri processi quali la crescita, la riproduzione e la funzione surrenale. farmaci I farmaci che vengono usati per trattare una e-attività della tiroide oltre (ipertiroidismo) può effettivamente causare ipotiroidismo. Questi farmaci comprendono Metimazolo (Tapazole) e Propiltiouracile (PTU). I farmaci psichiatrici, al litio (Eskalith, Lithobid), è noto anche per alterare la funzione tiroidea e ipotiroidismo causa. È interessante notare che i farmaci che contengono una grande quantità di iodio, come l'amiodarone (Cordarone), ioduro di potassio (SSKI, Pima), e la soluzione di Lugol può causare cambiamenti nella funzione della tiroide, che può portare a bassi livelli ematici di ormone tiroideo. Una grave carenza di iodio: Nelle aree del mondo dove vi è una carenza di iodio nella dieta, l'ipotiroidismo grave può essere visto nel 5% al 15% della popolazione. Esempi di queste aree comprendono Zaire, Ecuador, India, e il Cile. Una grave carenza di iodio è visto anche in remote zone montane come le Ande e l'Himalaya. Poiché l'aggiunta di iodio al sale da tavola e al pane, la carenza di iodio è raramente visto negli Stati Uniti. Quali sono i sintomi dell'ipotiroidismo? I sintomi di ipotiroidismo sono spesso sottili. Essi non sono specifici (che significa che possono mimare i sintomi di molte altre condizioni) e sono spesso attribuiti all'invecchiamento. I pazienti con lieve ipotiroidismo può non avere segni o sintomi. I sintomi generalmente diventano più evidenti come la condizione peggiora e la maggior parte di queste denunce sono relative a un rallentamento metabolico del corpo. I sintomi più comuni sono elencati di seguito: Fatica Depressione Modesto aumento di peso Freddo intolleranza Sonnolenza eccessiva Capelli crespi e secchi Costipazione Pelle secca Crampi muscolari Aumento dei livelli di colesterolo Diminuzione della concentrazione Dolori Gonfiore delle gambe Come la malattia diventa più grave, ci può essere il gonfiore intorno agli occhi, un rallentamento della frequenza cardiaca, una diminuzione della temperatura corporea, e l'insufficienza cardiaca . Nella sua forma più profonda, l'ipotiroidismo grave può portare ad una condizione pericolosa per la vita (coma mixedema). In un individuo ipotiroideo , un coma mixedema tende ad essere attivato da malattie gravi, interventi chirurgici, stress , o lesioni traumatiche. Questa condizione richiede ricovero e il trattamento immediato con ormoni tiroidei somministrati per iniezione. Correttamente diagnosticato, l'ipotiroidismo può essere facilmente e completamente trattato con terapia ormonale sostitutiva della tiroide. D'altra parte, l'ipotiroidismo non trattato può portare ad un ingrossamento del cuore ( cardiomiopatia ), peggioramento dell'insufficienza cardiaca, e un accumulo di fluido intorno ai polmoni ( versamento pleurico) Come viene diagnosticato l'ipotiroidismo? Una diagnosi di ipotiroidismo può essere sospettata nei pazienti con stanchezza, intolleranza al freddo, stipsi , e la pelle secca e squamosa. Un esame del sangue è necessario per confermare la diagnosi. Quando l'ipotiroidismo è presente, i livelli ematici di ormoni tiroidei può essere misurato direttamente e di solito sono diminuiti. Tuttavia, nei primi ipotiroidismo, il livello di ormoni tiroidei (T3 e T4), può essere normale. Pertanto, il principale strumento per la rilevazione di ipertiroidismo è la misura del TSH, l'ormone stimolante la tiroide. Come già accennato, TSH è secreto dalla ghiandola pituitaria. Se una diminuzione di ormone tiroideo si verifica, la ghiandola pituitaria reagisce producendo più TSH e il TSH aumenta il livello nel sangue, nel tentativo di incoraggiare la produzione di ormone tiroideo. Questo aumento di TSH possono effettivamente precedono la caduta di ormoni tiroidei da mesi o anni (si veda la sezione Ipotiroidismo subclinico sotto). Pertanto, la misurazione del TSH dovrebbe essere elevata in caso di ipotiroidismo. Tuttavia, vi è una sola eccezione. Se la diminuzione degli ormoni tiroidei è in realtà dovuta ad un difetto dell'ipofisi o dell'ipotalamo, quindi i livelli di TSH sono anormalmente basse. Come notato sopra, questo tipo di patologia tiroidea è noto come secondario "o" terziario "ipotiroidismo". Una prova speciale, noto come il test al TRH, può aiutare a distinguere se la malattia è causata da un difetto nella ghiandola pituitaria o dell'ipotalamo. Questo test richiede un'iniezione dell'ormone TRH e viene eseguita da un endocrinologo (specialista ormone). Il lavoro di sangue di cui sopra conferma la diagnosi di ipotiroidismo, ma non punta a una causa di fondo. Una combinazione di storia clinica del paziente, selezione di anticorpi (come detto sopra), e di una scintigrafia tiroidea può aiutare a diagnosticare il problema di fondo precisa tiroide più chiaramente. Se una o ipotalamico pituitario causa si sospetta, una risonanza magnetica del cervello e di altri studi può essere giustificata. Tali ricerche devono essere prese caso per caso. Come viene trattato l'ipotiroidismo? Con l'eccezione di determinate condizioni, il trattamento di ipotiroidismo richiede una terapia a vita. Prima di levotiroxina sintetico (T4) è stato disponibile, essiccata compresse tiroide sono stati utilizzati. tiroide essiccata è stato ottenuto da animali tiroide, che mancano di coerenza di potenza da lotto a lotto. Attualmente, un puro, T4 sintetico è ampiamente disponibile. Pertanto, non vi è alcuna ragione per usare tiroide essiccata estratto. Come descritto in precedenza, il principio attivo ormone tiroideo è in realtà più T3. Allora, perché i medici scelgono di curare i pazienti con la forma T4 della tiroide? T3 [ sodio liothyronine (Cytomel)] è disponibile e vi sono alcune indicazioni per il suo utilizzo. Tuttavia, per la maggior parte dei pazienti, una forma di [T4 levotiroxina sodica (Levoxyl, Synthroid)] è il trattamento preferito. Si tratta di una forma più stabile di ormone tiroideo e richiede un dosaggio una volta al giorno, mentre T3 è molto più breve durata d'azione e deve essere preso più volte al giorno. Nella stragrande maggioranza dei pazienti, T4 sintetico è prontamente e costantemente convertita in T3 naturalmente nel sangue, e questa conversione è opportunamente regolata da tessuti del corpo. La dose media di sostituzione T4 negli adulti è di circa 1, 6 microgrammi per chilogrammo al giorno. Questo si traduce in circa 100-150 microgrammi al giorno. I bambini richiedono dosi maggiori. In pazienti giovani e sani, l'intero importo della ormonale sostitutiva T4 può essere avviato inizialmente. Nei pazienti con preesistenti malattie cardiache, questo metodo di sostituzione della tiroide possono aggravare la condizione di fondo cuore in circa il 20% dei casi. Nei pazienti più anziani, senza conoscere le malattie cardiache , cominciando con una dose piena sostitutiva con ormoni tiroidei può provocare nello scoprire la malattia di cuore, con conseguente dolore toracico o di un attacco di cuore . Per questo motivo, i pazienti con una storia di malattia cardiaca o coloro che sono sospettati di essere ad alto rischio sono iniziate con 25 microgrammi o meno di sostituzione ormonale, con un graduale aumento della dose a intervalli di 6 settimane. Idealmente, T4 sintetico di sostituzione deve essere assunto al mattino, 30 minuti prima di mangiare. Altri farmaci contenenti ferro o antiacidi dovrebbero essere evitati, perché interferiscono con l'assorbimento. La terapia per l'ipotiroidismo è monitorata ad intervalli di circa sei settimane fino a stabile. Durante queste visite, un campione di sangue è controllato per il TSH per determinare se la quantità appropriata di sostituzione della tiroide viene data. L'obiettivo è di mantenere il TSH entro i limiti normali. A seconda del laboratorio, i valori assoluti può variare, ma in generale, un TSH normale range è compreso tra 0, 5 e 5.0uIU/ml. Una volta stabile, il TSH possono essere verificate con frequenza annuale. Over-trattamento di ipotiroidismo con un eccesso di farmaci per la tiroide è potenzialmente dannoso e può causare problemi di cuore palpitazioni e il controllo della pressione arteriosa e può anche contribuire a osteoporosi . Ogni sforzo deve essere fatto per mantenere il TSH entro il normale range. Che cosa è l'ipotiroidismo subclinico? Ipotiroidismo subclinico si riferisce a uno stato in cui i pazienti non presentano i sintomi di ipotiroidismo. Questi pazienti hanno anche una normale quantità di ormone tiroideo circolante. L'unica anomalia è un TSH aumentato il loro lavoro di sangue. Ciò implica che la ghiandola pituitaria è lavoro extra duro per mantenere un normale livello di ormone tiroideo circolante e che la ghiandola tiroidea richiede una stimolazione extra da parte dell'ipofisi per la produzione di ormoni adeguata. La maggior parte di questi pazienti si può aspettare che i progressi evidenti di ipotiroidismo, soprattutto se il TSH è al di sopra di un certo livello. Mentre vi è qualche polemica, endocrinologi molti trattare tali pazienti, soprattutto se hanno un alto livello di colesterolo nel sangue. Il profilo di colesterolo anomali probabilmente mostrano un miglioramento con sostituzione dell'ormone tiroideo. Se i livelli di colesterolo sono normali, e il paziente si sente bene, è anche ragionevole seguire questi pazienti senza trattamento e ripetere il TSH nel sangue e livelli di ormone tiroideo nel 4 a 6 mesi per vedere se l'ipotiroidismo più significativo è evidente. Entrambi questi approcci sono ragionevoli ed i pazienti dovrebbero essere incoraggiati a parlare con i loro medici circa preoccupazioni specifiche e preferenze. Che cosa è meglio per voi? Se siete preoccupati di avere l'ipotiroidismo, è necessario parlarne al proprio medico curante. Un semplice esame del sangue è il primo passo nella diagnosi. Ricordate che soffrire di tiroide è molto comune e, in buone mani, l'ipotiroidismo è facilmente affrontato e trattato. Ipotiroidismo in breve L'ipotiroidismo si riferisce ad ogni stato in cui la produzione dell'ormone tiroideo è inferiore al normale. Ci sono molte patologie che causano l'ipotiroidismo. La tiroide è regolata da un'altra ghiandola che si trova nel cervello, l'ipofisi. L'ipotiroidismo è una condizione molto comune. 4.0 DIAGNOSI DEL CARCINOMA TIROIDEO I noduli tiroidei sono frequenti. Nei paesi dove la carenza alimentare di iodio è stata corretta, come negli Stati Uniti, noduli tiroidei clinicamente manifesti sono presenti nel 4-7% della popolazione generale (1). La loro frequenza è nettamente superiore nei paesi con carenza iodica responsabile di endemia gozzigena (2). La frequenza di lesioni nodulari tiroidee non manifeste clinicamente e rilevabili solo ecograficamente è superiore al 50% nelle donne di età superiore a 60 anni. Analogamente, nelle casistiche autoptiche, l'incidenza di noduli tiroidei in ghiandole apparentemente normali raggiunge e talora supera il 50% (3, 4). Il carcinoma tiroideo si manifesta generalmente come patologia nodulare tiroidea e quindi la diagnostica del nodulo tiroideo è di fondamentale importanza per selezionare la patologia tiroidea benigna da quella maligna. Tuttavia, va segnalato che la maggior parte dei noduli tiroidei sono benigni; infatti, è noto che la percentuale di carcinoma nei noduli palpabili è del 4% e sale all'8% se si considerano le varie casistiche chirurgiche (3). In un paese come l'Italia, dove persiste una lieve o moderata carenza iodica, il trattamento chirurgico di tutti i noduli tiroidei, senza alcuna selezione, porterebbe ad operare centinaia di migliaia o più di pazienti. Si può ben immaginare quali sarebbero le conseguenze socio-sanitarie di un simile comportamento: complicanze chirurgiche in un numero significativo di pazienti e d un costo finanziario non sostenibile. Pertanto, tenendo conto che la mortalità legata al cancro della tiroide è molto bassa e che solo una piccola frazione dei noduli tiroidei sono maligni, è assolutamente necessario limitare gli interventi chirurgici attraverso una rigorosa selezione pre-chirurgica. Un'importanza fondamentale nella patologia nodulare tiroidea riveste quindi, la distinzione tra noduli maligni e benigni. Attualmente, l'esame citologico mediante agoaspirazione con ago sottile, è in grado di risolvere in gran parte questo problema. Ove eseguito correttamente e interpretato da un citologo esperto, questo esame permette la diagnosi di natura dei noduli tiroidei con un elevato grado di sensibilità e specificità, tanto che l'introduzione dell'esame citologico nella pratica clinica ha permesso di ridurre drasticamente il numero degli interventi chirurgici. L'esame citologico permette inoltre di programmare il tipo di intervento più adeguato nei casi che richiedono l'intervento chirurgico. Natura dei noduli I noduli tiroidei sono l'espressione clinica di numerose patologie tiroidee. Possono essere unici o multipli, in una ghiandola per altri versi normale o ingrandita. In un gozzo multinodulare, uno dei noduli può risultare clinicamente prominente in termini di accrescimento, di dimensioni e di caratteristiche funzionali. Le tumefazioni non tumorali che simulano un nodulo, sono frequenti in caso di iperplasia tiroidea con o senza alterazioni involutive, di tiroidite subacuta o di tiroidite cronica autoimmune (tiroidite di Hashimoto). Pertanto, dal punto di vista clinico-patologico i noduli tiroidei possono essere classificati in noduli benigni, maligni e micronoduli. I noduli tiroidei non tumorali sono espressione di patologie diverse: le aree di iperplasia tiroidea spontanea o secondaria a tiroidectomia parziale, spesso associate a vario grado di alterazioni involutive; le rare emi-agenesie tiroidee, che possono manifestarsi come una iperplasia del lobo, simulante un nodulo tiroideo; i noduli formati da infiltrati linfocitari della tiroidite cronica autoimmune nella sua variante nodulare; i noduli osservabili nelle fasi iniziali della tiroidite subacuta, che in realtà sono granulomi legati al processo infiammatorio. Noduli benigni e noduli maligni La scintigrafia tiroidea permette di distinguere i noduli funzionanti, detti caldi , che concentrano il tracciante radioattivo e i noduli non funzionanti, detti freddi , che non hanno la capacità di concentrare il tracciante o la hanno solo in misura ridotta rispetto al tessuto tiroideo normale: a seconda dell'origine geografica del paziente, i noduli caldi rappresentano fino al 20% dei noduli tiroidei: la loro frequenza è maggiore nelle regioni dove persiste una carenza iodica, sono 3‑4 volte più frequenti nelle femmine e d oltre i 40 anni. Con rarissime eccezioni, sono benigni; i noduli freddi sono i più frequenti, rappresentando circa l'80% dei noduli tiroidei. L'ecografia tiroidea permette di distinguere tre tipi di noduli: noduli puramente liquidi, cistici , solidi e misti (con componente solida e liquida);i noduli cistici (fino al 15%) sono prevalentemente benigni; invece, è tra i noduli solidi o misti che si ritrova la maggior parte deinoduli maligni, in una proporzione di circa il 10%. Tenendo conto che, tranne rarissime eccezioni, peraltro non sempre ben documentate, praticamente non si riscontrano noduli maligni tra i noduli caldi e tra i noduli freddi cistici, risulta che la proporzione di noduli maligni nell'ambito di tutti i noduli tiroidei è all'incirca del 5%. Più di tre quarti dei noduli maligni sono cancri differenziati della tiroide, a partenza dalle cellule follicolari (carcinoma papillare o follicolare ), nei quali la prognosi è generalmente favorevole. Gli altri tipi di cancro, nettamente meno frequenti, sono rappresentati da: carcinomi anaplastici , 5-15% di tutti i cancri della tiroide; si manifestano in soggetti anziani e hanno una prognosi infausta a breve termine; carcinomi midollari della tiroide (CMT), derivano dalle cellule parafollicolari (cellule C) deputate alla produzione di calcitonina (CT) e rappresentano dal 5% all'8% di tutti i cancri tiroidei. Il 20-30% dei CMT sono di origine ereditaria a trasmissione autosomica dominante; linfomi primitivi della tiroide, ancora più rari; si sviluppano in genere nelle donne anziane spesso con precedente storia di tiroidite autoimmune. Altri tipi di tumori sono eccezionali. Micronoduli I micronoduli sono noduli di dimensioni < 1 cm. In ragione dell'uso sempre più esteso dell'esame ecografico della tiroide, la loro scoperta è sempre più frequente. Nella maggior parte dei casi, questi noduli non hanno significato clinico e, in assenza di altri segni di sospetto di malignità, non necessitano di alcun trattamento. Un follow-up clinico e d ecografico rappresentano la strategia più ragionevole. Diagnostica del nodulo tiroideo clinicamente manifesto Nell'ambito della patologia tiroidea nodulare, lo scopo del percorso diagnostico è quello di selezionare i noduli tiroidei sospetti per carcinoma, da quelli benigni. Il percorso diagnostico include l'identificazione dei fattori di rischio, quali: Età: < 20 o > 60 anni Sesso: maschi > femmine Irradiazione su testa e/o collo Familiarità per carcinoma midollare Familiarità per carcinoma papillare Nodulo singolo Rapido accrescimento del nodulo Crescita sotto terapia soppressiva con LT4 (L-tiroxina) Fissità, consistenza dura Linfoadenopatia e l'identificazione degli esami ematochimici e strumentali più appropriati: ESAMI EMATOCHIMICI Essenziali TSH, FT4, FT3, Calcitonina Utili Ab-TPO, Ab-Tg Utile nel follow-up del paz. operato per cancro tiroideo Tg Anamnesi personale La storia di una precedente irradiazione esterna sulla regione della testa e del collo durante l'infanzia è l'unico elemento eziologico accertato che predispone allo sviluppo di un carcinoma tiroideo papillare. Tutti i noduli comparsi in un soggetto irradiato in precedenza devono essere considerati sospetti di malignità (5). Una storia familiare di carcinoma midollare della tiroide deve far sospettare la presenza di un carcinoma dello stesso tipo: in questo caso, l'ipotesi di un carcinoma midollare potrà essere facilmente verificata mediante il semplice dosaggio della calcitonina circolante. I noduli tiroidei sono più facilmente maligni nei soggetti maschi in quelli oltre i 60 anni, nei bambini e negli adolescenti. I noduli freddi maligni sono dieci volte più frequenti nei bambini rispetto agli adulti senza una storia antecedente di irradiazione esterna. Il fatto che il nodulo tiroideo sia unico o faccia parte di un gozzo multinodulare non cambia la probabilità della sua natura maligna. Viceversa, è sospetto di malignità quando il suo diametro aumenta progressivamente, specialmente durante terapia con L-tiroxina e quando è associato a sintomi di compressione, quali disfonia o disfagia. Le malattie tiroidee associate devono essere attentamente studiate, poiché costituiscono un parametro importante per valutare il rischio di cancro. Nel caso della tiroidite di Hashimoto, i noduli di piccole dimensioni e gli pseudo-noduli legati al processo autoimmune sono frequenti. L'ecografia ricopre un ruolo decisivo nella diagnosi differenziale. Il tasso di malignità non è aumentato. Tuttavia, deve essere tenuto presente che la tiroidite autoimmune può precedere lo sviluppo di un linfoma della tiroide. Al contrario, un rischio elevato di cancro è presente nei noduli freddi associati al morbo di Basedow (6). Esame clinico La palpazione fornisce elementi sul numero, le dimensioni e la consistenza dei noduli, nonché sulle caratteristiche della ghiandola tiroidea; permette di esplorare la presenza di adenopatie cervicali, frequenti nel caso di neoplasie papillari, specialmente nel bambino. Gli argomenti clinici di sospetto di un cancro sono rappresentati dalla presenza di adenopatie palpabili, dalla durezza e dall'irregolarità del nodulo, dalla sua fissità ai tessuti vicini e dalla paralisi di una corda vocale. Tuttavia, nessuno di questi elementi è patognomonico di malignità. In uno studio in cui sono stati correlati i segni clinici di sospetto con l'istologia del nodulo, un nodulo benigno è stato riscontrato nel 29% dei pazienti con adenopatia cervicale, nel 50% dei noduli duri alla palpazione, nel 29% dei pazienti con un nodulo fisso e nel 17% dei pazienti con paralisi di una corda vocale (7). L'esame fisico generale ricerca la presenza di segni di ipo- o di ipertiroidismo e di eventuali contro-indicazioni all'intervento chirurgico. Esami di laboratorio Il dosaggio del TSH e degli ormoni tiroidei non permette di differenziare un nodulo benigno da uno maligno, ma riflette lo stato funzionale della tiroide. Un tasso di TSH basso o non dosabile suggerisce che il nodulo è iperfunzionante. Si tenga presente che una situazione di ipotiroidismo può essere associata a tiroidite di Hashimoto. Il dosaggio degli auto-anticorpi anti-tiroide (anti-tireoglobulina e anti‑tireoperossidasi) è consigliato al momento della prima valutazione del paziente allo scopo di identificare la presenza di una tiroidite autoimmune. Va tenuto presente che la classica tiroidite di Hashimoto (Struma Linfocitario) con titoli elevati di anticorpi, raramente è associata al carcinoma della tiroide, mentre il carcinoma papillare della tiroide, nel 20% circa dei casi, si accompagna ad infiltrati linfocitari focali o d anche diffusi, con titoli variabili di anticorpi. Il dosaggio della tireoglobulina(Tg) circolante, le cui concentrazioni sono spesso elevate in presenza di uno o più noduli, non fornisce alcuna informazione diagnostica sulla natura benigna o maligna del nodulo. L'utilità del dosaggio della Tg nel carcinoma della tiroide è limitata al paziente già operato. Al contrario, in base a documentati studi prospettici (8-12), il dosaggio sistematico della calcitonina (CT) circolante nei pazienti affetti da nodulo tiroideo permette la diagnosi pre-operatoria di CMT con un'accuratezza superiore all'esame citologico e senza incorrere in risultati falsamente positivi. Di conseguenza, quest'esame è fortemente consigliato al momento della valutazione iniziale dei noduli tiroidei. Diagnostica per immagini La scintigrafia tiroidea utilizza comunemente il Tecnezio-99m come tracciante; una scansione planare proiezione anteriore è in genere sufficiente. Lo iodio radioattivo è attualmente utilizzato solo in casi particolari. La scintigrafia è in genere inutile nel caso di noduli < 1 cm (che non sarebbero visualizzati) o nei noduli ecograficamente cistici. La scintigrafia valuta l'attività funzionale della ghiandola e dei noduli, permettendo di differenziare i noduli freddi (poco o affatto captanti) dai noduli caldi (ipercaptanti), per lo più benigni. La scintigrafia con Tecnezio-99m o con lo iodio radioattivo non fornisce alcuna informazione sulla natura maligna o benigna del nodulo, in caso di nodulo ipocaptante. Gli altri traccianti radioattivi quali il Tallio-201 o il MIBI ( 2-methoxy isobutyl isonitrile ) non hanno trovato un'applicazione routinaria nella diagnostica dei noduli tiroidei. L'ecografia della tiroide eseguita con una sonda da 7, 5 MHz è sempre più utilizzata come primo esame diagnostico. Essa permette di distinguere, nel caso di una tiroidite, gli pseudo-noduli dai veri noduli tiroidei. Permette inoltre, una misura precisa delle dimensioni dei noduli, del loro numero esatto e le loro caratteristiche solide, cistiche o miste. La concomitanza di particolari caratteristiche ecografiche, in particolare l'ipoecogenicità del nodulo, la presenza di microcalcificazioni intranodulari, la perdita o l'interruzione della continuità dell'alone periferico, costituiscono elementi di sospetto. Inoltre, l'ecografia permette di esaminare il parenchima tiroideo extra-nodulare e le stazioni linfonodali cervicali. Ai fini della diagnosi differenziale dei noduli tiroidei, l'esame mediante tomografia assiale computerizzata (TAC) o risonanza magnetica nucleare (RMN) non forniscono alcun elemento diagnostico differenziale. La diagnostica medico-nucleare In questa sede verranno sintetizzate le principali metodiche medico‑nucleari che possono essere adottate nel paziente portatore di neoplasie dell'epitelio follicolare della tiroide. Viene tralasciato l'approfondimento del significato e del ruolo della scintigrafia tiroidea con tecnezio pertecnetatonell'inquadramento della patologia nodulare, ricordando solamente che l'esame trova giustificazione quasi esclusiva nello studio delle forme che si accompagnano ad un quadro clinico od ormonale di ipertiroidismo. La peculiarità dell' imaging medico-nucleare è quella di essere “funzionale”, cioè espressione di un processo metabolico che viene esplorato e visualizzato scintigraficamente attraverso l'utilizzo di opportuni radiofarmaci (13). I processi dell'epitelio follicolare, che possono essere studiati, comprendono: captazione e ritenzione dello iodio; metabolismo energetico valutato attraverso la captazione di glucosio; attività mitocondriale, espressione di vitalità cellulare; presenza di recettori di membrana per la somatostatina. Captazione e ritenzione dello iodio: scintigrafia totale corporea con radioiodio L'ormone tireotropo (TSH) svolge un ruolo centrale in questo processo, in quanto stimola l'espressione del trasportatore specifico necessario per la captazione dello ioduro (NIS, Natrium Iodide Symporter )e delle proteine necessarie per la sua organificazione (tireoperossidasi e tireoglobulina). Pertanto, elevati livelli ematici di TSH (> 30-50 μUI/mL) rappresentano un requisito indispensabile all'esecuzione della scintigrafia con radioiodio. Questi vengono classicamente ottenuti attraverso l'induzione di uno stato di ipotiroidismo iatrogeno (interruzione della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei o non adozione della stessa dopo intervento di tiroidectomia) oppure, più recentemente, attraverso la somministrazione di TSH esogeno [0.9 mg di TSH ricombinante umano (rhTSH) (Thyrogen ® )] per via intramuscolare per due giorni consecutivi) (14). I radioisotopi dello iodio utilizzati per la scintigrafia sono Iodio-131, Iodio-123 e Iodio-124. Lo I odio-131, il radioisotopo più diffusamente impiegato e per il quale esiste la più ampia esperienza clinica, rappresenta il radiofarmaco di riferimento. Alcuni Autori sostengono l'importanza di utilizzo dello Iodio-123 in virtù del suo spettro di emissione, più favorevole per la visualizzazione scintigrafica, ma, soprattutto per l'assenza dell'effetto stunning dimostrabile, invece, con lo Iodio-131 (15). Tale fenomeno consiste in uno stato di “ibernazione” funzionale della cellula tiroidea e sarebbe sostenuto dall'accumulo di danni sub-letali indotti dalla radiazione corpuscolata (particella β - ) dello Iodio-131. L'importanza pratica di questo fenomeno consiste nel fatto che la ridotta capacità della cellula tiroidea di captare lo iodio dopo la somministrazione di attività diagnostiche di Iodio-131 (generalmente 111 GBq) si tradurrebbe in una perdita di efficacia della successiva radioterapia metabolica, condotta utilizzando elevate attività dello stesso radioisotopo. Va ricordato, comunque, che il costo elevato e la breve emivita limitano ampiamente l'impiego dello Iodio-123 nella pratica diagnostica (16). Lo Iodio-124 rappresenta un interessante radioisotopo emettitore di positroni che, pertanto, può essere utilizzato nella diagnostica PET ( tomografia ad emissione di positroni ) con i conseguenti vantaggi di un'elevata accuratezza e sensibilità diagnostica associata alla possibilità di eseguire importanti valutazioni dosimetriche (17). Anche in questo caso, tuttavia, l'elevato costo di produzione e la necessità di disporre di ciclotroni ad elevate energie ne penalizzano al momento la diffusione. Nel work-up diagnostico del paziente portatore di neoplasie tiroidee dell'epitelio follicolare, la scintigrafia con radioiodio trova applicazione dopo tiroidectomia per valutare l'entità del parenchima tiroideo residuo e l'estensione della malattia tumorale (eventuali metastasi loco-regionali e a distanza) e nel corso del follow-up , per evidenziare una ripresa del processo neoplastico sospettata biochimicamente (innalzamento delle concentrazioni sieriche di tireoglobulina) o con altre metodiche di imaging. Negli ultimi anni viene posta in discussione, anche alla luce delle conoscenze sul fenomeno dello stunning , l'utilità della scintigrafia diagnostica dopo tiroidectomia e, se indicato, il paziente viene indirizzato direttamente al trattamento ablativo con radioiodio. In questo ultimo caso può essere opportuno eseguire una valutazione preliminare dell'entità del parenchima tiroideo residuo (importante per stabilire l'attività di radioiodio da somministrare per la siderazione radio‑metabolica) ricorrendo ad un test di iodiocaptazione con attività traccia di radioiodio (generalmente inferiori a 3 MBq). Metabolismo glucidico: 18 F-fluorodesossiglucosio (FDG) PET La PET con 18 F-FDG trova ampie applicazioni anche nell'ambito della patologia tiroidea maligna (18). Infatti, oltre a fornire accurate informazioni anatomiche relative alla sede o ai distretti di diffusione del processo tumorale, offre anche importanti indicazioni sul comportamento biologico della neoplasia. Elevata captazione di FDG, infatti, significa un metabolismo energetico aumentato, caratteristica questa che, generalmente, si associa alle neoplasie clinicamente più aggressive. La PET con 18 F-FDG, pertanto, rappresenta una metodica di notevole accuratezza diagnostica in tutti gli istotipi a basso grado di differenziazione, come, ad esempio, le forme papillari “a cellule alte”, “a cellule colonnari” e il carcinoma insulare (19, 20). In questi tumori la PET con 18 F-FDG è indicata non solo durante il follow-up , ma anche e forse soprattutto, dopo tiroidectomia allo scopo di ottenere un'accurata valutazione dell'estensione di malattia, informazione questa indispensabile per una corretta gestione clinica del paziente. La PET con 18 F-FDG trova indicazione per la sua elevata accuratezza diagnostica anche nei pazienti portatori di tumori a cellule di Hürthle (21) e, più limitatamente, nei pazienti portatori di metastasi clinicamente occulte da carcinomi tiroidei differenziati (tireoglobulina sierica elevata con imaging tradizionale negativo). Studi recenti dimostrano che la sensibilità diagnostica della PET con 18 F-FDG può essere incrementata se l'esame diagnostico viene eseguito quando il paziente presenta elevati livelli di TSH circolante (ipotiroidismo iatrogeno o dopo stimolazione con rhTSH) (22). Quest'ultima osservazione è importante in quanto costituisce il presupposto per poter definire correttamente il momento più opportuno del work-up diagnostico in cui eseguire, ottimizzandone i risultati, la tomografia a positroni con 18 F- FDG. Vitalità cellulare ed attività mitocondriale: scintigrafia con 201 Tl e cationi lipofili tecneziati L'utilizzo della scintigrafia con Tallio-201 (radioisotopo con comportamento biologico analogo a quello del potassio) per la ricerca di metastasi da carcinoma della tiroide è stato proposto nel passato, ma oggi è praticamente abbandonato. Interessanti applicazioni possono avere i cationi lipofili marcati con radiotecnezio come il 99m Tc-MIBI e il 99m Tc‑Tetrofosmin, anche se la scintigrafia con questi radiofarmaci è descritta in un numero limitato di studi clinici. Questi radiofarmaci, in virtù della loro lipofilità e carica elettrica positiva, si localizzano all'interno delle cellule tumorali per diffusione attraverso le membrane plasmatiche e mitocondriali e per la differenza negativa di potenziale esistente, rispettivamente, tra l'ambiente extra-cellulare e il citoplasma e tra il citoplasma e la matrice mitocondriale (ΔΨ membrana plasmatica: ‑70/-90 mV; ΔΨ membrana mitocondriale: -80/-200 mV) (23). Essi rappresentano, pertanto, dei traccianti di vitalità cellulare o, più in generale, di cellularità. Sia il 99m Tc-MIBI che il 99m Tc‑Tetrofosmin possono essere utili per lo studio scintigrafico dei tumori tiroidei a cellule di Hürthle. La ragione biologica dell'elevata sensibilità diagnostica della scintigrafia con cationi lipofili deve essere ricercata nel fatto che il tumore oncocitario si caratterizza a livello cellulare ed ultrastrutturale come una patologia mitocondriale (24). Le cellule di Hürthle, infatti, presentano il citoplasma pressoché sostituito da un numero estremamente elevato di mitocondri rotondeggianti con creste interne ipertrofizzate. Si ritiene che l'iperplasia mitocondriale, caratteristica dei tumori oncocitari, sia una conseguenza di una ridotta produzione di ATP secondaria a deficit enzimatici connessi all'accoppiamento tra catena respiratoria e fosforilazione ossidativa (25). L'elevato numero di mitocondri associato ad un aumentato metabolismo energetico spiega, oltre all'accumulo preferenziale dei cationi lipofili in questo istotipo, anche l'elevata sensibilità diagnostica della PET con 18 F‑FDG. Oltre che nei tumori tiroidei a cellule di Hürthle, la scintigrafia con 99m Tc-MIBI o 99m Tc-Tetrofosmin può avere valore diagnostico nei pazienti con neoplasie tiroidee scarsamente differenziate come alternativa alla PET con 18 F-FDG, quando quest'ultima non sia eseguibile o disponibile (26, 27). Recettori della somatostatina: scintigrafia con analoghi della somatostatina radiomarcati Studi condotti su tessuti tiroidei neoplastici o su linee cellulari hanno dimostrato che le neoplasie dell'epitelio follicolare della tiroide esprimono spesso i diversi recettori per la somatostatina. Il significato funzionale di questi recettori e più in generale, del ruolo della somatostatina nel controllo della cellula tiroidea è al momento ancora oscuro. In ogni caso, diversi Autori hanno dimostrato che la scintigrafia con analoghi radiomarcati della somatostatina e, in particolare, il 111 In‑pentetreotide (Octreoscan ® ) possiede una discreta sensibilità diagnostica (compresa tra il 70 e il 95% nelle varie esperienze) nel dimostrare la presenza di lesioni metastatiche da carcinoma tiroideo (28). Attualmente sono allo studio anche analoghi della somatostatina marcati con radiotecnezio, che presenterebbero il vantaggio di possedere un'emissione più favorevole per gli studi scintigrafici associata ad una ridotta esposizione per i pazienti. Tra i radiofarmaci proposti, interessanti caratteristiche sembra possedere il 99m Tc-EDDA/HYNIC-TOC (29). Ad oggi il ruolo diagnostico della scintigrafia recettoriale con analoghi della somatostatina è ancora in fase di valutazione. Tuttavia, il riscontro di un'elevata captazione di questi radiofarmaci da parte di alcune neoplasie tiroidee rappresenta la premessa indispensabile per poter concepire terapie innovative con analoghi radiomarcati della somatostatina in pazienti non più responsivi al trattamento convenzionale con radioiodio. Ruolo dell'ultrasonografia La diffusione di ecografi ad altissima risoluzione e di sonde ad elevata frequenza (12-15 MHz), ha permesso di rilevare un numero sempre maggiore di nodulazioni non palpabili, anche di pochi mm di diametro (30, 31, 32, 33). Per esaminare in modo completo la ghiandola, l'indagine deve essere condotta con scala dei grigi e con Color-Doppler o come quello in uso nel mio studio POWER COLOR DOPPLER Le caratteristiche nodulari che vengono valutate sono: il numero, le dimensioni, la forma, l'ecogenicità, la struttura, le calcificazioni puntiformi o a guscio, l'alone, i margini ed il flusso. Inoltre, si esaminano i vari livelli linfoghiandolari regionali e si possono controllare le variazioni dimensionali nel tempo. Il numero e le dimensioni non hanno valore predittivo: la diffusa convinzione che la presenza di noduli multipli riduca la probabilità di neoplasia è stata contraddetta dalla recente letteratura (34). Sono stati effettuati numerosi studi per valutare la predittività delle caratteristiche ecografiche delle nodulazioni tiroidee, ma la sensibilità, la specificità ed i valori predittivi negativi e positivi sono molto variabili (35, 36, 37). I rilievi più frequentemente associati al tumore tiroideo sono: la struttura solida, il diametro antero-posteriore > diametro trasversale, la spiccata ipoecogenicità, i margini irregolari, l'assenza di alone, la presenza di fini calcificazioni e la vascolarizzazione solo o prevalentemente intranodulare. Nessuna caratteristica tuttavia, possiede alta sensibilità e alto valore predittivo positivo. La più alta sensibilità è data dalla composizione solida, circa il 70-75%; tuttavia il valore predittivo positivo è assai basso, poiché solo il 16-27% dei noduli solidi sono maligni. Il più alto valore predittivo positivo è dato dalle microcalcificazioni, 42‑94%, ma la sensibilità è bassa, in quanto solo il 25-59% di tumori hanno calcificazioni. L'esame con Color-Doppler si esegue con scansioni sagittali e trasversali in corrispondenza del diametro maggiore del nodulo. Da questa analisi si ottengono 5 caratteristiche vascolari: assenza di vascolarizzazione; flusso esclusivamente perinodulare; flusso perinodulare ≥ flusso centrale; flusso centrale > flusso periferico; flusso esclusivamente centrale. La presenza di flusso solo o prevalentemente centrale è più frequentemente associata a neoplasia (38). Tuttavia, la validità del Color-Doppler è controversa, in quanto nessun tipo di flusso consente di porre diagnosi o di escludere la presenza di neoplasia. L'importanza di definire i criteri ecografici per individuare i noduli tiroidei di possibile natura neoplastica risiede nella necessità di selezionarli per un accertamento bioptico, evitando procedure invasive inutili. Esame citologico mediante aspirazione con ago sottile I parametri precedenti forniscono indicazioni di presunzione sulla natura di un nodulo, ma solo l'esame citologico del materiale agoaspirato mediante ago sottile può fornire elementi veramente diagnostici. Infatti, la sensibilità dell'esame citologico per la diagnosi di carcinoma è del 65‑99% e la specificità del 72-100% a seconda dei vari studi, con una percentuale di falsi negativi inferiore al 2%. La citologia su agoaspirato (FNA) sotto guida ecografica è il metodo di indagine pre‑operatorio più diffuso, con una accuratezza globale che può raggiungere il 95%, superiore alla FNA guidata dalla sola palpazione: ciò nonostante nel 15% dei casi si ottiene un campione non diagnostico. Esistono controversie sulla gestione di questi pazienti; essi richiedono comunque la ripetizione della FNA, oppure la rivalutazione ecografica nel tempo, o ancora la resezione operatoria (39-43). Una alternativa valida alla FNA può essere costituita dalle biopsie istologiche ecoguidate con aghi automatici 18-20 gauge (44, 45). In ogni modo l'esame patologico rappresenta un parametro diagnostico fondamentale e guida sicuramente in maniera determinante l'atteggiamento terapeutico come indicato in Fig. 1. Figura 1 Algoritmo diagnostico terapeutico in base alla citologia Protocollo diagnostico Nella Fig. 2 è rappresentato lo schema del protocollo proposto dagli Autori in presenza di un nodulo tiroideo clinicamente manifesto. Figura 2 Algoritmo diagnostico terapeutico per il nodulo tiroideo Se il valore del TSH risulta ridotto o non dosabile, l'ecografia e la scintigrafia della tiroide sono eseguiti in prima istanza. Se il nodulo è caldo alla scintigrafia, viene generalmente esclusa la presenza di patologia tumorale ed il successivo iter dipende dalla presenza di segni clinici o biochimici di tireotossicosi e dalle dimensioni del nodulo. Se il nodulo è freddo e cistico, l'agoaspirazione ha utilità terapeutica (evacuazione del liquido) e diagnostica, mediante la citologia sul sedimento del liquido centrifugato. Va però ricordato che se l'ecografia ha dimostrato la natura cistica del nodulo, l'esecuzione della scintigrafia è inutile. Se il nodulo è freddo e solido, o solo parzialmente cistico, le decisioni terapeutiche dipenderanno dal risultato della citologia. Il dosaggio degli anticorpi anti-tiroide circolanti, della calcitonina e della calcemia è consigliabile solo in occasione della prima valutazione del paziente. Deve essere a questo proposito ricordata l'importanza della calcitonina come marcatore tumorale specifico del carcinoma midollare. In definitiva, la valutazione diagnostica di un nodulo tiroideo si basa principalmente sul risultato della citologia. Questa deve essere eseguita sistematicamente in tutti i noduli tiroidei superiori ad un centimetro di diametro e deve essere interpretata da un citologo esperto. L'esecuzione di altri esami dipende dalle abitudini di ciascun centro e dalla possibilità pratica di eseguirli, questo fattore determina spesso le differenze di comportamento tra Centri diversi. Bibliografia Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. New Engl J Med 1993;328:553-9 Belfiore A, LaRosa GL, La Porta GA, Giuffrida D, Milazzo G, Lupo L, Regalbuto C, Vigneri R. Cancer risk in patients with cold thyroid nodules: relevance of iodine intake, sex, age, and multinodularity. Am J Med 1992;93:363-9 Silverberg SG, Vidone RA. Carcinoma of the thyroid in surgical and postmortem material. Ann Surg 1966;1:64:291 Bisi H, Fernandes VSO, Asato de Camargo RY, Koch L, Abdo AH, de Brito T. 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